Genes Sindrome de Down
El síndrome de Down (SD) es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible.
El gen DYRK1A se encuentra en el cromosoma 21 humano, dentro de la llamada í¢â‚¬Å“región crítica síndrome de Downí¢â‚¬Â. Codifica la proteína Dyrk1A, que es una enzima con funciones proteín quinasa, es decir, incorpora grupos fosfato (fosforila) a proteínas muy diversas que están ubicadas tanto en el citoplasma como en el núcleo de las células. Por ello es muy posible que participe en una gran variedad de funciones fisiológicas.
El gen se encuentra sobreexpresado tanto en el síndrome de Down como en los modelos de ratón para dicho síndrome (p. ej., el ratón Ts65Dn). Es un gen dosis-sensible, lo que significa que su producto es proporcional a la cantidad o dosis de gen presente en el organismo. Dentro del sistema nervioso central, el estudio de expresión de la proteína revela una elevada expresión durante las etapas embrionarias que disminuye gradualmente en etapas postnatales. Este patrón de expresión tan intenso durante el desarrollo, sugiere un papel relevante durante las etapas en las que se van formando las neuronas y se van diferenciando para ir adoptando su sitio y forma definitiva. En el cerebro humano adulto, el gen se expresa en la corteza cerebral, en el hipocampo, en el núcleo caudado y en el tálamo.
Este patrón temporal de expresión, que es más intensa y generalizada durante el desarrollo y más específica y restringida en el adulto, sugiere funciones diferenciales para este gen a lo largo de la vida. Por eso, el objetivo de la tesis consistió en determinar el papel del gen DYRK1A en el proceso degenerativo en el síndrome de Down, tanto durante la fase de neurodesarrollo como durante el envejecimiento.
Gen Superóxido Dismutasa (SOD-1): envejecimiento.
En las personas con Síndrome de Down todos los cambios asociados con el proceso de envejecimiento se producen de forma prematura. Estos individuos se caracterizan por una sobreexpresión del gen SOD-1, lo cual los lleva a tener incrementada al 50% la actividad de la enzima superóxido dismutasa en todas las células. Esta enzima en conjunto con la glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, mieloperoxidasa y catalasa forma parte del mecanismo antioxidante que protege del daño por las especies reactivas de oxígeno. Las células trisómicas son más sensibles al estrés oxidativo debido al desbalance en el metabolismo del peróxido de hidrógeno.
El SOD-1 es el encargado de la formación de la enzima superóxido dismutasa 1, la cual a su vez cumple la acción de los canalizar radicales libres de oxigeno para la formación del peróxido de hidrógeno y este a su vez producirá más radicales de oxigeno lo cual llevara a una acción tóxica. La producción de radicales es neutralizada por la acción de otras enzimas como la glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y mieloperoxidasa, pero cuando existe una sobreproducción de peróxido de hidrógeno por la sobreexpresión de SOD-1 se creara un exceso de radicales libres de oxígenos reactivos que producirán la peroxidación de lípidos de membrana hasta lesionar las estructuras celulares.
CoL6A1
Colágeno IV alfa 1, expresado en tejido óseo y conectivo; quizá asociados con características faciales, corporales y está probada la actividad de COL6A1 y COL6A2 en tejido cardiaco fetal en ratón. También se demostró una propensión a problemas cardiacos asociados a alelos de COL6A1 en pacientes Down. Su expresión incrementada se relaciona con defectos cardíacos.
DSCR1
(Down syndrome critical region protein 1)
El gen DSCR1 codifica para una proteína que denominamos calcipresina 1, cuya función es inhibir la calcineurina, una proteína que tiene un papel importante en varias funciones en la célula, una de las cuales es la activación de varios factores de transcripción de genes en distintos tejidos que se encuentran afectados en los pacientes con síndrome de Down, como el cerebro, el corazón y el sistema inmune.
Esta proteína cuyo gen está en 21q22 y se expresa exclusivamente en cerebro y corazón sugiriendo una influencia en retardo mental y propensión a enfermedades cardiovasculares.
La actividad de la calcineurina esté fuertemente disminuida en el cerebro del síndrome de Down. El resultado, es el desequilibrio porque si la fosfatasa esta inhibida, se incrementará la actividad fosforilante de la quinasa DYRK1A, y con ello habrá una mayor fosforilación del NFAT y disminuirá su capacidad de mantenerse en el núcleo y no podrá ejercer su acción transcriptora para la síntesis de ciertas proteínas. Ese desequilibrio puede alterar gravemente los procesos de desarrollo en las células de ciertos órganos. En definitiva, el gen DSCR1 ayuda a, o sinergiza con, el gen DYRK1A ya que consigue, por mecanismos distintos, el mismo efecto final: favorecer la fosforilación del NFAT. Si, como ocurre en la trisomía 21, hay sobreexpresión de esos dos genes, el resultado final será una hipertrofia del proceso de fosforilación y, por consiguiente, una drástica reducción en la actividad transcripcional del NFAT. También se ha comprobado que la desregulación de la actividad de la calcineurina se acompaña de déficit cognitivo y conductual.
Los altos niveles de expresión del DSCR1 y del DYRK1A favorezcan el desarrollo cardíaco anormal y de grandes vasos en pacientes con SD. Sus efectos inhibitorios combinados en la translocación nuclear del FNTA podrían suprimir la expresión del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (FCEV) durante la vasculogénesis/cardiogénesis temprana. Numerosos estudios confirman que el desarrollo cardíaco y vascular normal dependen de la estrecha regulación del FCEV. Anomalías en el corazón y grandes vasos han sido observadas en animales, asociadas con expresión aumentada de estos genes y con disminución del FCEV. Además, la translocación del Factor Nuclear de Células T Activadas (FNTA) para la inducción del FCEV es un paso crítico en el desarrollo de las válvulas cardíacas.
í¢â‚¬Â¢ DSCR encodes an inhibitor of calcineurin (CN), the sole CaM-dependent protein phosphatase
í¢â‚¬Â¢ Extra copy of chromosome 21 leads to over-expression of DSCR1 in the brain
í¢â‚¬Â¢ Increased levels of CN inhibitor lead to inhibition of CN which prevents it from removing the phosphate groups (dephosphorylating) a critical transcription factor (NFATc)
SYNJ1. Gen localizado en 21q22.2. mediar la recaptación o administración de vesículas sinápticas. Su rol en el fenotipo podría incluir desórdenes mentales varios, incluyendo aquellos que involucran el reciclaje de serotonina. A su vez, se han descrito relaciones entre el retraso mental y este gen.
GART. Gen localizado en 21q22.11. La proteína codificada por este gene es un polipéptido trifunctional. Contiene fosforibosiglicinamida, formiltransferasa, fosforibosilglicinamida sintetasa, fosforibosilaminoimidazol sintetasa, que se requiere para la biosíntesis de purina. Esta enzima es muy importante ya que ayuda a la síntesis de la purina para el ADN. La separación de este gene da lugar a la codificación de dos variantes (isoformas)
Alpha Cristalino.- Una mutación equivalente en aA-cristalina (aAR116C) conduce a la formación de cataratas congénitas
ETS2: su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticas, recientes estudios lo an asociado con una proliferacion celular en el sindrome de down y una predispocicion a leucemias.
CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la síntesis de ADN
Cystathione Beta Synthase (CBS): su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADN
DYRK: en el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar implicada en el origen del retraso mental
IFNAR: es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.
Arturo Moreno Perez
Estudiante: Escuela de Medicina Ignacio Santos 5 semestre
Miembro del comité de investigación medica
Miembro del JOURNAL CLUB EMC actualizaciones medicas
Bibliografía:
í¢â‚¬Â¢ http://www.down21.org/noticias_portada2/articulos/x_reunion.htm
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í¢â‚¬Â¢ http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=15938056
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í¢â‚¬Â¢ http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2000/novdic00/313-322.html
í¢â‚¬Â¢
í¢â‚¬Â¢ El Envejecimiento de las Personas con Síndrome de Down. (2005) Jesús Flórez. Santander, España.
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excelente articulo! felicidades doctor